Встречайте первый материал новой рубрики, посвященный расширенному обзору индустрий из мира венчурных инвестиций.
Привет читателям! Рубрика отраслевого обзора посвящена фокусным вертикалям, в которые инвестирует ICLUB вместе с TA Ventures. Здесь мы не ограничимся парочкой абзацев, как делаем в серии дикого венчура, а посвятим всю статью единственной теме. В моем приоритете — рассказать о том, с чем сталкивалась лично. Кроме этого я специально выбираю нишевые секторы, которые не на слуху.
Пригодится ангелам, которые созрели для инвестиций, и хотят проникнуться определенными технологиями. А еще всем остальным для общего развития. В этот раз мы подробно изучим Biotech.
Индустрия для взрослых
Biotech — зрелая, сложная и капиталоёмкая индустрия, берущая начало со второй половины двадцатого века. Этот уголок инвестиций считается особо рискованным даже по меркам венчурного бизнеса. Здешние стартапы работают в малоизученных, а порой и неизвестных областях, что пагубно влияет на срок жизни компаний.
Такие факторы превратили индустрию в нишу, которая, тем не менее, продолжает привлекать гигантские чеки. Причины столь упрямого интереса инвесторов лежат в особенностях biotech, чьи результаты и продукты действительно могут изменить жизни людей к лучшему и решить глобальные вызовы. И еще принести большущую прибыль.
Biotech — это область, где технологии пересекаются с наукой. Суть — производство или манипулирование живыми организмами (например бактериями или молекулярными веществами, такими как мРНК) для создания коммерческих продуктов.
Биотехнологии требуют познаний в широком спектре дисциплин, вроде молекулярной биологии, генетики, биохимии, биофизики, биоинформатики, фармакологии и микробиологии.
Методы и технологии, используемые стартапами для создания своих продуктов, не менее затейливые. Среди них рекомбинантная ДНК-технология, криогенная микроскопия, культура клеток, генетические тесты и белковая инженерия. В общем здесь не соскучишься.
Биотехнологии применяется в различных областях, будь то пищевая промышленность, окружающая среда или энергетика. Однако сегодня в фокусе венчурных инвесторов два сектора — медицина и сельское хозяйство. Но больше всего они интересуются именно медициной, которая станет главным героем статьи.
Рынок биотехнологий
Индустрия biotech — одна из самых динамичных на рынке. Здесь, глобальные венчурные инвестиции стабильно растут с 2015 года. Как сообщает Bloomberg со ссылкой на SVB, по результатам 2022 стартапы привлекли $29,5 млрд. Аналитики из PitchBook успели подсчитать только первое полугодие прошлого года, где получили $17,8 млрд. Цифры вполне сопоставимы, а значит заслуживают доверия.
Суммарная оценка компаний достигла рекордных $114,6 млрд, а средний размер сделки вырос на 25% YoY. По данным Grand View Research, актуальный мировой рынок биотехнологий оценивается приблизительно в $1,4 трлн. Что сказать, стартапам, как и инвесторам, есть где развернуться.
В предыдущем параграфе мы упомянули медицину, как один из ключевых, если не единственный интерес инвесторов. Так произошло неспроста. В 1980-х годах в США приняли законодательство, призванное стимулировать производство дженериков для препаратов, у которых истек или истекал срок действия патента. Такой шаг нанес значительный удар по монолитному положению крупных фармацевтических гигантов, которые чувствовали себя в полной безопасности. Дорога для молодых компаний была открыта.
С расцветом дженериков начали появляться инновационные технологии в области молекулярной биологии, приведшие к открытию новых способов производства биологических молекул. Последние стали превращаться в коммерческие лекарства, что сместило фокус отрасли на создание биологических препаратов.
Так мы оказались там, где стоим сейчас. В результате этой сорокалетней истории продолжается бум разработки биофармацевтических или биологических препаратов. От стандартных они отличаются использованием синтетических химических веществ, а не органических материалов. От борьбы с редкими заболеваниями до прорыва в лечении рака и артрита — биологические препараты породили революционные методы лечения во всем медицинском спектре.
Основные тенденции в индустрии
McKinsey & Company в своем исследовании проанализировали сделки за 2017-2021 годы, чтобы выявить самые популярные и перспективные технологии по мнению венчурных инвесторов. Результаты следующие:
Клеточная терапия 2.0. Более точное воздействие на больные ткани и клетки для борьбы с широким спектром заболеваний (например, крупными опухолями).
Генная терапия нового поколения. Изменение ДНК и РНК для лечения генетических заболеваний.
Точная медицина. Диагностика заболеваний на более ранних стадиях. Подбор терапии в соответствии с конкретными генетическими профилями пациентов.
Открытие лекарств с помощью машинного обучения (ML). Анализ массивов данных и, как следствие, ускорение открытия и разработки новых лекарств.
Разработка методик для борьбы с заболеваниями, которые подтверждены, но не поддаются лечению. Сюда относятся труднодоступные белки и трудноизлечимые заболевания.
Новые методы доставки лекарств в организм. Позволяют точно и безопасно направлять новые лекарственные препараты в пораженные ткани и клетки.
Далее рассмотрим каждую из них детальнее. Как оказалось внутри тенденции есть свои собственные тенденции.
Клеточная терапия 2.0
Ожидается, что к 2026 году объем рынка одобренных клеточных терапий составит $20 млрд. Здесь, новые технологии и методы позволяют лечить среди всего прочего крупные опухоли, на которые приходится более 90% раковых заболеваний у взрослых, и неонкологические состояния.
Однако актуальные клеточные терапии, вроде CAR T, имеют ряд недостатков. Например, синдром выброса воспалительных цитокинов, который может вызвать побочные эффекты вплоть до отказа органов и смерти.
Поэтому ученые изучают новые способы использования и модификации клеток пациентов. В свою очередь венчурные инвесторы увеличили финансирование клеточных терапий второго поколения. Среди платформ клеточной терапии выделяются три новых подхода.
Клетки врожденного иммунитета. Хотя клеточная терапия CAR T продемонстрировала первоначальный успех, некоторые стартапы переносят акцент на клетки врожденного иммунитета (такие, как естественные клетки-киллеры и макрофаги) из-за лучшей проницаемости в крупные опухоли.
Точный контроль клеточной терапии. CAR T терапия может убить даже те клетки, которые не являются раковыми. Специально спроектированные синтетические цепи генов могут препятствовать этому.
Клеточная терапия in vivo. Создание CAR T-клеток непосредственно в организме пациента вместо их выращивания в лабораториях. Такой подход может уменьшить логистические и производственные сложности, которые сдерживали распространение CAR Т-клеточного лечения.
Генная терапия нового поколения
Как и выходит из названия генная терапия помогает лечить генетические заболевания. Тем не менее это остается сложным занятием. Например, редактирование генов может вызвать необратимые повреждения ДНК, мутагенные эффекты или гибель клеток.
Чтобы преодолеть ограничения существующих генных терапий, стартапы работают над следующими новинками.
Редактирование генов на основе РНК. Разработка новых инструментов редактирования РНК таких, как ADA (adenosine deaminase). Это помогает осуществлять переходные правки и избегать вредных двухцепочечных разрывов. Другой подход заключается в модуляции экспрессии белков с помощью новых классов РНК, вроде трансферных и малых активирующих РНК.
Новые нуклеазы. Исследование новых нуклеазов и ферментов Cas (Cas12 и CasX), обещающих повысить эффективность редактирования генов CRISPR.
Редактирование генов без нуклеазов. Традиционный подход редактирования генов CRISPR-Cas9 ограничивает диапазон возможностей. Однако новые технологии способны преодолеть эту проблему. Среди них редакторы оснований, метод праймированного редактирования, транспозазы и эпигенетические модуляторы.
Точная медицина
Точная медицина подразумевает повышение эффективности терапевтических препаратов. Максимизация достигается путем использования диагностики и аналитики для учета индивидуальных вариаций генов, окружающей среды и образа жизни. Эта область получила существенный рывок благодаря big data и ИИ.
Однако у точной медицины есть существенное ограничение. Ее можно применять только против известных биомаркеров и мутаций. Во время лечения мы же чаще всего имеем дело со множеством неизвестных переменных.
Для развития точной медицины стартапы предлагают следующие разработки.
Раннее выявление заболеваний благодаря использованию мультиомных инструментов для сканирования миллионов циркулирующих биомаркеров (включая метаболиты и эпигенетические маркеры).
Открытие новых биомаркеров. Сортировка больших объемов мультиомных данных, включая геномику, протеомику, метаболомику и других. Это может помочь выявлять новые биомаркеры и, как результат, лучше предсказывать реакцию пациентов на препараты и лечение.
Точное здоровье населения. Использование массивов данных из геномных реестров для анализа и принятия решений по профилактике и лечению заболеваний.
Открытие новых лекарств с помощью машинного обучения
Благодаря компьютерному моделированию поведения молекул машинное обучение способно ускорить открытие и разработку новых лекарств. Однако применимость машинного обучения ограничена. Среди вызовов: недостаточное количество высококачественных наборов данных, отсутствие обобщаемости и неинтерпретируемые алгоритмы.
Стартапы работают над следующими инновациями.
Идентификация объектов. Машинное обучение все чаще используется для фенотипического скрининга и понимания болезней. Сейчас ML позволяет сканировать геном и выявлять новые генетические варианты. Однако компании продолжают расширять перечень выявляемых объектов, связанных с заболеваниями. Например, белки, участки РНК-сплайсинга и биомолекулярные конденсаты.
Рациональный дизайн лекарств. Суть подхода заключается в обобщении моделей машинного обучения. После обобщения ML может применять одну прогностическую модель к нескольким схожим объектам. Среди подходов для решения этой проблемы: обучение на основе экспериментов и генеративных алгоритмов.
Валидация и оптимизация ведущих кандидатов, или же лидов. Современные алгоритмы способны сканировать библиотеки из миллиардов разных молекул, чтобы выбрать наиболее подходящие для того или иного случая. Вот только где взять эти библиотеки? Чтобы решить проблему нехватки данных, нужных для обучения ML, стартапы предлагают генерировать их путем взаимодействий между белками и молекулами, которые с ними связаны. Из полученного списка отбираются ведущие кандидаты.
Новые методики борьбы с заболеваниями, не подающимися лечению
Для борьбы с болезнью обычные лекарства (к ним относятся состоящие из малых молекул и моноклональных антител) целятся в белки. Однако исследования показывают, что по меньшей мере 85% связанных с болезнью белков не поддаются лечению. Причина — нет места связывания.
Но есть и другие проблемы. Среди них устойчивость белков к препаратам на основе маленьких молекул; слабый медицинский эффект там, где функции белков не поддаются изменениям; недостаточное количество проверенных объектов, куда следует направлять лекарства; ограниченное понимание биологии заболевания.
Как со всем этим предлагаю бороться стартапы?
Новые места связывания. Выявление ранее неизвестных мест связывания в белках, на которые могут быть нацелены малые молекулы.
Деградация белков. Одним из новейших способов борьбы с виновными за болезни белками является их деградация. Деградация белков позволяет обойтись без поиска мест связываний для малых молекул.
Поиск объектов, куда могут целиться лекарства. Выявление новых объектов для применения препаратов в трудноизлечимых болезнях. Один из подходов предполагает отбор образцов популяций, устойчивых к тем или иным заболеваниям. Далее использование передовых аналитических методов для обнаружения защитных антител и разработку на их основе терапевтических средств.
Новые методы доставки лекарств в организм
Транспортировка лекарств в организм достигла значительных успехов, поскольку все больше полагается на средства, специфичные для конкретного заболевания. Такой вроде бы пустяк как доставка — одна из самых больших проблем для новых лекарственных препаратов.
Например, способность аденоассоциированных вирусов доставлять большие грузы (такие, как нуклеазы CRISPR). Кроме того, актуальные транспортные средства могут получить доступ только к ограниченному набору тканей. Внутривенные липидные наночастицы, например, в основном нацелены на печень. Более того, некоторые методы доставки могут вызывать ответ иммунной системы, что приводит к побочным эффектам и блокирует эффективность терапии.
Как компании решают эти проблемы?
Улучшенные капсиды. Использование рационального дизайна и машинного обучения для расширения знаний о существующих аденоассоциированных вирусах и открытия новых защитных оболочек белков.
Биологические транспортные средства. Разработка более безопасных методов доставки лекарств с использованием естественной сигнальной системы организма (например, с помощью экзосом — внеклеточных пузырьков жидкости или цитоплазмы, заключенных в двойной слой липидов).
Улучшенные наночастицы. Усовершенствование наночастиц (например, оптимизация липидного состава) может расширить спектр тканей, в которые может попасть лекарство.
Рекомендации для biotech стартапов и инвесторов
По результатам анализа тенденций уже упомянутые аналитики из McKinsey & Company пришли к интересным выводам.
Во-первых, стартапам стоит всерьез задуматься о защите своих инноваций. Человеческие клетки и молекулы вряд ли получится запатентовать. Как результат, компании работают в джунглях, где каждый сам за себя. Стартапы постоянно берут за основу технологии конкурентов и улучшают их, что нередко нивелирует работу первопроходцев. Так было, например, с белком CasX, который получился меньше, чем оригинальный Cas9. Меньший размер белка означает меньше сложностей с его доставкой в организм и, как следствие, меньшую вероятность вызова иммунного ответа.
Чтобы успешно конкурировать, пионеры должны обеспечить свой продукт весомыми доказательствами, которые отличают их от остальных. Более того, biotech компаниям стоит лоббировать создание нормативно-правовой базы, позволяющей оценивать новые технологии даже в тех случаях, когда сравнение «лоб в лоб» в клинических испытаниях не представляется возможным.
Во-вторых, стартапам следует уделять больше внимания решению проблем трудноизлечимых заболеваний. Многие компании предпочитают играть безопасно и испытывать свои продукты на заболеваниях с хорошо изученными механизмами (например, серповидно-клеточная болезнь). Однако, если так будет продолжаться, рынок перенасытится и вы зайдете в тупик. Другими словами количество новых методов лечения одной и той же болезни превысит потребности.
Для стартапа ситуация резко ухудшится, если у выбранной им болезни еще и ограниченная популяция пациентов. Например, инвестировать в стартап, который хочет лечить мышечную дистрофию Дюшенна – это сомнительное решение. На рынке уже существует около 30 препаратов, тогда как ежегодно болезнь диагностируется лишь у 20 тысяч детей. В общем уделяйте больше внимания борьбе с такими заболеваниями, где есть дефицит одобренных препаратов.
И последнее — старайтесь создавать продукты с умеренной стоимостью. Сегодня фармацевтическая промышленность предпочитает дорогие препараты для лечения небольших групп пациентов. Например, если в 2010 году десять лучших препаратов лечили более 40 миллионов пациентов, то в 2020 году, то же количество препаратов лечило уже 12 миллионов пациентов. Однако исследователи предупреждают, что если эта тенденция продолжиться, модель перестанет быть устойчивой. Поэтому стартапам лучше играть на перспективу и не гнаться за созданием дорогостоящих лекарств.
Почему biotech это сложно?
Непонятные термины и внушающие страх описания технологий — не единственные сложности, с которыми сталкиваются biotech стартапы. Вызовы, на которые обречены местные компании можно разделить на три группы: наукоёмкость, капиталоёмкость и регулирование.
Я думаю вы уже поняли, почему биотехнологии и наука созданы друг для друга. Здесь не получится по-быстрому написать на коленке какое-то мобильное приложение, чтобы быстро срубить денег. Биотехнологические продукты требуют настоящих научных сотрудников, владеющих редкими знаниями и специальностями. Людей, способных разобраться в генах, клетках и молекулах откровенно мало. А ведь всю эту биологию еще придется как-то интегрировать в технологическое поле и продавать. Ко всему прочему стоит добавить, что в индустрии biotech больше неизвестного, чем наоборот, поэтому кропотливая исследовательская работа неизбежна.
Проводить вышеупомянутые исследования у себя в квартире не получится. Biotech требует лабораторий, специального оборудования и усиленного R&D, который будет (именно будет) длится годами. В случае успешности R&D, открытие ждет три этапа обязательного тестирования. Первый этап обойдется где-то в $6,5 млн. Второй — $13 млн, а третий — $20 млн.
Все эти расходы ложатся бременем на инвесторов.
Поскольку biotech связан со здоровьем людей и медициной, он поддается тщательному контролю со стороны национальных и международных регуляторов. Даже если стартап сотворил чудо-препарат, надо еще дождаться пока его допустят к рынку, если вообще допустят.
Что мы имеем в результате. Стартап может потратить годы на исследования, которые не увенчаются успехом и тогда придется начинать все с начала. В случае успешности R&D, продукт может провалиться на любом из трех этапов тестирования. Даже если удалось пройти тестирование, выходу продукта на рынок может помешать регулятор. Зачем вообще мы сюда инвестируем?
Опыт ICLUB
В индустрии Biotech есть одно важное преимущество — относительно слабая конкуренция. Инвестиции в биотехнологические стартапы имеют высокий порог вхождения, что сдерживает наплыв новых игроков. Найти такие стартапы тоже сложно. Во-первых, их в принципе мало, а во-вторых — большинство из них не публичны, так как большую часть времени проводят в лабораториях.
Особые условия инвесторам ставят сами стартапы. Компании хотят быть уверенными, что им дадут столько времени для R&D и тестирования продукта, сколько понадобится. Инвестиции в biotech это игра в долгую. Можем похвастаться, что участники нашего клуба уже инвестировали в три biotech компании, так что есть определенный опыт.
- Gameto. Создание терапевтических решений для лечения заболеваний женской репродуктивной системы.
- Стартап №2 (под NDA). Измерение и контроль уровня кортизола.
- Стартап №3 (тоже под NDA). Открытие и репродукция новых белков.
От автора
Ух, тема заняла больше времени, чем я предполагала. А ведь копнули только чуть-чуть. Наверняка понадобится продолжение. Интересно, что думаете об этом?
